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BRAF突變誘導(dǎo)老年和異常甲基化的腸上皮快速癌變

更新時間:2021-08-18  |  點擊率:618

無柄鋸齒狀病變(SSLs)在各個年齡段都很常見,但BRAF突變癌癥主要發(fā)生在老年人。年輕患者SSL中DNA甲基化異常并不常見。在這里,作者探討了衰老和DNA甲基化在SSL啟動和進展中的作用。作者使用BRAF突變的誘導(dǎo)性模型將致癌的BRAF V637E等位基因定向重組到小鼠腸道。經(jīng)過一段時間的衰老后,BRAF突變被激活,隨后對組織進行組織學(xué)、DNA甲基化和基因表達變化評估。作者還研究了人類SSLS的DNA甲基化改變。在老年腸道中產(chǎn)生的ssl具有明顯的更高的自發(fā)性腫瘤進展的風(fēng)險。這些發(fā)現(xiàn)為鋸齒狀結(jié)直腸癌發(fā)生的新概念模型提供了支持,Braf誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險依賴于年齡,可能與衰老腸道中積累的年齡相關(guān)的分子改變有關(guān),包括DNA甲基化。這可能對以表觀基因組為目標(biāo)的監(jiān)測和化學(xué)預(yù)防策略有意義。

BRAF突變型結(jié)直腸癌的重要亞群起源于無蒂鋸齒狀病變(SSLs),以前稱為無蒂鋸齒狀腺瘤。隨著結(jié)腸鏡檢查和診斷方法的改進,SSLS現(xiàn)在被認(rèn)為是常見的病變。不同于在老年人中更常見的傳統(tǒng)腺瘤,ssl在各個年齡段中都有相同的表現(xiàn),經(jīng)常在30歲和40歲的個體中發(fā)現(xiàn)。然而,由SSL引起的BRAF突變型癌癥發(fā)生的平均年齡比由傳統(tǒng)腺瘤引起的BRAF野生型癌癥的平均年齡大,而且它們很少發(fā)生在鋸齒狀息肉綜合征之外的50歲之前。這一悖論表明,SSL惡變的風(fēng)險可能取決于患者的年齡以及病變本身的特征。目前,對表現(xiàn)為SSL的患者的監(jiān)測間隔是由為常規(guī)腺瘤建立的標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)的,與SSL相比,傳統(tǒng)腺瘤具有非常不同的自然病史、形態(tài)學(xué)和分子特征。更好地了解SSLS進展的驅(qū)動因素,特別是年齡的作用,可能有助于制定指導(dǎo)方針,為診斷為SSLS的患者提供監(jiān)測間隔信息。

SSLS的*特征是BRAF突變和廣泛的DNA甲基化改變,稱為CpG島甲基化表型(CIMP)。這些廣泛的甲基化變化有助于沉默的關(guān)鍵腫瘤抑制基因的惡性轉(zhuǎn)化。這包括WNT信號通路中的基因,如SFRP家族基因,以及DNA修復(fù)基因,如MLH1。大約一半的ssl為CIMP陽性,且絕大多數(shù)伴有不典型增生的晚期ssl為CIMP陽性,這表明CIMP對于惡性腫瘤的進展是必要的。

突變體BRAF和CIMP的致病作用和協(xié)同作用一直存在爭議。在一種小鼠模型中,作者最近證明,在體內(nèi)長期暴露于腸道BRAF突變會誘導(dǎo)CIMP樣甲基化表型,在小鼠鋸齒狀腺瘤發(fā)展之前,最終會發(fā)生侵襲性癌癥。在野生型腸道中,隨著年齡的增長,許多與Braf突變有關(guān)的相同位點的DNA甲基化水平降低。這表明,老年人的腸道可能為老年人BRAF癌基因突變后DNA甲基化的快速積累提供了必要的表觀遺傳環(huán)境。CIMP特異性位點也被證明隨著體外傳代的增加在細(xì)胞系和類器官系統(tǒng)中積累。最近,T ao等人證實,培養(yǎng)~12個月的類器官獲得DNA甲基化改變,伴隨而來的是基因抑制,這與CIMP中發(fā)生的情況相似。然而,這項研究僅限于兩種有機化合物,目前還不清楚培養(yǎng)是否準(zhǔn)確地反映了體內(nèi)發(fā)生的衰老過程。


這種DNA甲基化隨年齡增長的累積已被證明是由于DNA維持甲基化過程中的隨機錯誤所導(dǎo)致的“表觀遺傳漂移"所致。表觀遺傳漂變不是隨機分布的,似乎對特定的cpg有親和力。這使得表觀遺傳時鐘的發(fā)展成為可能,這種時鐘可以根據(jù)整個基因組中cpg亞群的DNA甲基化狀態(tài)來可靠地預(yù)測生物體的年齡。表觀遺傳時鐘為生物衰老提供了一個模型,一個人的表觀年齡與實際年齡的增長與疾病風(fēng)險的增加和全因死亡率的總體增加有關(guān)。

在這里,作者使用條件活躍的BrafV637E小鼠模型來評估體細(xì)胞致癌信號對表觀遺傳漂移和跨年齡段腫瘤形成的影響。作者讓年輕和老年小鼠在同一時間段暴露于突變的BRAF,以提供關(guān)于鋸齒狀腫瘤的風(fēng)險如何受年齡影響的見解。

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來源:生物谷

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