癌癥的免疫治療是近些年新興的一種治療手段，不僅革命性地改變了癌癥治療的效果，而且還革命性地改變了治療癌癥的理念。然而，由于晚期乳腺腫瘤中的殺傷性T淋巴細(xì)胞數(shù)量很少，因此免疫療法效果往往不盡如意。

近日，俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心的科研人員在《Cell Reports》雜志發(fā)表了一篇題為Metabolic modulation by CDK4/6 inhibitor promotes chemokine-mediated recruitment of T cells into mammary tumors的新研究報(bào)告，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)抑制劑可顯著改善復(fù)發(fā)性乳腺癌的免疫治療效果。

為了探究CDK4/6抑制劑帕博西尼（PALBOCICLIB）對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的影響，研究人員分別利用乳腺癌 MMTV-PyMT 轉(zhuǎn)基因小鼠（FVB小鼠）和接種PYMT腫瘤細(xì)胞的雌性C57BL / 6小鼠進(jìn)行分析，以確定不同模型（自發(fā)與移植）和遺傳背景下CDK4/6抑制劑的藥效是否一致。

在此基礎(chǔ)上，研究人員基于流式細(xì)胞儀分析了CDK4 / 6對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境組成的影響，與此同時(shí)，利用光譜細(xì)胞儀表征了CDK4 / 6對(duì)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞表型的影響。研究發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑可增加乳腺癌小鼠模型中腫瘤T細(xì)胞的數(shù)量和活性。

基于以上研究，研究人員猜測(cè)CDK4 / 6抑制劑激活T細(xì)胞水平的能力或許可應(yīng)用于癌癥免疫療法中。

與預(yù)期一致，研究發(fā)現(xiàn)，與僅使用CDK4 / 6抑制劑治療的小鼠相比，接種PYMT細(xì)胞的小鼠經(jīng)OX40激動(dòng)劑和4-1BB激動(dòng)劑刺激，再經(jīng)CDK4 / 6抑制劑治療后能使趨化因子“吸引"T細(xì)胞侵入腫瘤，從而更有效的抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

早前有研究表明，mTOR信號(hào)通路在某些免疫細(xì)胞亞群中會(huì)誘導(dǎo)趨化因子，且在CDK4 / 6抑制劑的治療背景下靶向PI3K / mTOR途徑可改善腫瘤的生長(zhǎng)抑制作用，同時(shí)防止腫瘤通過(guò)內(nèi)在機(jī)制獲得耐藥性。

但由于以往的試驗(yàn)使用的都是免疫缺陷小鼠。因此，研究人員在這項(xiàng)最新的研究中測(cè)試了CDK4 / 6和mTOR聯(lián)合抑制如何影響免疫正常小鼠的腫瘤生長(zhǎng)和免疫浸潤(rùn)。研究發(fā)現(xiàn)，在CDK4 / 6i和mTORi聯(lián)合治療組中，腫瘤的生長(zhǎng)受到明顯的抑制。

接下來(lái)，研究人員試圖確定mTOR到底如何調(diào)節(jié)CDK4 / 6i處理的細(xì)胞的趨化因子表達(dá)？

mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞代謝的中央調(diào)節(jié)劑，而葡萄糖和谷氨酰胺是癌細(xì)胞生長(zhǎng)所需的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素，其消耗量反映了細(xì)胞的代謝需求。

因此，研究人員通過(guò)檢測(cè)經(jīng)CDK4 / 6處理的MCF7細(xì)胞中的葡萄糖攝取率與谷氨酰胺的利用情況，進(jìn)一步分析了CDK4 / 6處理的細(xì)胞是否具有代謝活性。研究發(fā)現(xiàn)，需要mTOR信號(hào)通路來(lái)維持CDK4 / 6處理后的細(xì)胞的代謝活性。

總而言之，該研究表明，CDK4 / 6抑制劑可提供一種將T細(xì)胞吸引到乳腺腫瘤中的治療新策略，從而增加免疫療法的敏感性。期待這項(xiàng)新研究能提高乳腺癌的生存期，給晚期乳腺癌一線(xiàn)治療帶來(lái)突破性進(jìn)展。

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